Wade Watts alias Deadpool, der im ersten Film fies entstellt und genetisch verändert wurde, wird vom Schicksal ein weiteres Mal so richtig ins Gesicht gepisst. Zum Glück nimmt ihn sein X-Men-Kumpel Colossus (Stefan Kapicic) mit ins Refugium der Mutanten, einem abgelegenen Anwesen. Hier trifft Deadpool seine Kumpanin Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand) wieder, die inzwischen erwachsen geworden ist – und lernt dummerweise auch den Superschurken Cable (Josh Brolin) kennen, der hinter dem wütenden Teenager-Mutanten Russell (Julian Dennison) alias Firefist her ist. Deadpool weiß, dass er Cable nicht alleine wird plattmachen können. Also trommelt er seine eigene Crew Superhelden zusammen, die X-Force, mit unter anderem Domino (Zazie Beetz), Zeitgeist (Bill Skarsgård), Weasel (T.J. Miller) – und dem Normalo Peter (Rob Delaney), der absolut gar keine Superheldenkräfte hat, aber die Stellenanzeige gut fand.
